Desenvolupen un anticòs que podria obrir un nou tractament per a tumors resistents a la immunoteràpia

Un assaig de la Clínica Universitat de Navarra (CUN), amb la participació del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), ha demostrat inicialment la capacitat de l’anticòs GEN1046 per desencadenar l’activitat antitumoral en pacients de càncer, fins i tot en aquells amb tumors sòlids refractaris avançats, que podria obrir un nou tractament per a tumors resistents a la immunoteràpia. Segons han informat ambdues entitats en un comunicat conjunt, les dades preliminars d’aquesta investigació en immunoteràpia han estat publicades en el número de maig de Cancer Discovery, una de les revistes científiques "de més impacte en oncologia i que dedica la seua portada a aquest article".

El fàrmac GEN1046 s’ha provat per primera vegada en un assaig clínic fase I en 61 pacients amb tumors sòlids refractaris avançats. En ells, el fàrmac ha demostrat efectes immunològics farmacodinàmics en sang perifèrica consistents amb el seu mecanisme d’acció, toxicitat manejable i activitat clínica objectiva primerenca en pacients molt pretractats, inclosos els casos d’aquells amb tumors resistents a la immunoteràpia prèvia amb anti-PD-(L)-1. "Així, fins el 65,6% dels pacients van experimentar el control de la malaltia. L’alta taxa de control de la malaltia suggereix una importància clínica per a aquesta població", ha explicat la cap del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmecs del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), Elena Garralda.

Tanmateix, el codirector del Servei d’Immunologia i Immunoteràpia de la Clínica Universitat de Navarra, investigador sènior del Cima i autor sènior de l’assaig, Ignacio Melero, ha afirmat que "encara que els resultats són prometedors, és prematur treure conclusions sobre eficàcia fins que disposem dels resultats d’assajos clínics en fase 2 actualment en curs".

La fase I d’aquest assaig està basada en els resultats positius d’estudis preclínics. Per comprovar l’efecte de GEN1046 a les cèl·lules tumorals, es van realitzar diferents proves tant in vitro com en models animals. En aquests experiments es va demostrar que aquest nou fàrmac "era capaç d’aconseguir que tumors insensibles als inhibidors del punt de control tinguessin una resposta gràcies a la seua doble especificitat".

Així es va aconseguir una "potent" activitat antitumoral que conferia a més protecció contra inòculs del mateix tumor en ratolins i millorava "significativament" l’arribada al teixit tumoral de cèl·lules T CD8+ capaços de destruir cèl·lules canceroses. "Això es pot atribuir a la combinació del bloqueig de PD-L1 juntament amb activitat agonista sobre 4-1BB, és a dir, una activitat estimuladora del sistema immune, ja que el bloqueig de PD-L1 només amb un anàleg de durvalumab, un anticòs monoclonal anti-PD-L1, no aconseguia aquest efecte", ha afegit Garralda.

"DESACTIVAR" UN FRE I "TREPITJAR" UN ACCELERADOR DEL SISTEMA IMMUNE

L’estàndard de tractament amb la immunoteràpia convencional fa servir el bloqueig de les proteïnes PD-1 o PD-L1 per evitar que les cèl·lules tumorals passin desapercebudes per al sistema immunitari i permetre que les cèl·lules T les detectin i les destrueixin. D’aquest bloqueig de la proteïna PD-L1 –un receptor de mort cel·lular programada– s’encarreguen els anomenats inhibidors de punts de control. No obstant, molts pacients "no responen a aquesta teràpia de bloqueig o es beneficien dels seus efectes per un temps limitat, abans de patir una recaiguda."

Ignacio Melero ha assenyalat que l’anticòs GEN1046 "està dissenyat per combinar el bloqueig de la proteïna PD-L1 amb l’estimulació condicional de l’antigen 4-1BB". "Per tant, és capaç de desactivar un fre crucial del sistema immunitari (PD-L1) alhora que 'trepitja' un accelerador de gran importància (4-1BB) capaç d’activar aquelles cèl·lules del sistema immune que poden ser capaces de destruir cèl·lules tumorals", ha apuntat. Diversos tractaments d’immunoteràpia que utilitzen l’antigen 4-1BB com a diana ja han demostrat resultats "esperançadors" en estudis clínics.

Sobre la rellevància dels efectes d’aquest equilibri de forces, l’immunòleg de la Clínica Universitat de Navarra assenyala que "encara que coneixem des de fa gairebé dos dècades que el bloqueig de PD-L1 coopera amb l’estimulació de 4-1BB, no ha estat fins ara que podem fer-ho en pacients amb un únic fàrmac biespecífic".

Per tant, aquest anticòs "podria omplir un buit clínic per al tractament de la malaltia refractària al tractament amb inhibidors de punt de control anti-PD(L)1", ha subratllat Melero. El fàrmac GEN1046 sorgeix de la col·laboració entre les companyies Genmab i Biontech, promotors de l’estudi i que comparteixen l’autoria del treball. En aquest estudi clínic ha tingut una participació "destacada" la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM)-CaixaResearch que lidera Elena Garralda. "La capacitat de GEN1046 per conferir un benefici clínic en alguns casos de tumors típicament menys sensibles a la immunoteràpia suposa un important avenç|avanç", ha indicat Garralda.

D’acord amb aquests resultats observats, el desenvolupament clínic del fàrmac continua en un estudi fase 2, que ja està en curs, per proporcionar dades addicionals "d’eficàcia i seguretat", així com ajudar a definir les estratègies de tractament "més adequades".