La mutació d'un sol gen desencadena el desenvolupament d'un tipus de càncer d'ovari, segons un estudi espanyol

Un equip del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CSIC-USAL) ha demostrat en un model de ratolí el paper clau que compleix la mutació genètica d’un sol gen en la iniciació i desenvolupament dels tumors de cèl·lules granuloses d’adult (AGCT), un tipus de càncer d’ovari. Els resultats, publicats a la revista científica Cancer Research, ajuden a comprendre la naturalesa i els mecanismes moleculars del gen que codifica la proteïna FOXL2, que està relacionat amb la majoria d’aquests tumors.

Quan l’òvul es prepara per ser alliberat en l’ovulació, les cèl·lules de la granulosa que l’envolten secreten un líquid fol·licular que crea una cavitat o antre. Aquesta massa de teixit, líquid i òvul, rep el nom de fol·licle de Graaf. Els tumors de cèl·lules de la granulosa d’adult (AGCT) són el tipus més comú de tumors no epitelials de l’ovari. Els AGCT passen amb més freqüència després de la menopausa i tenen un pronòstic favorable. Les recurrències agressives, sovint fatals, poden passar fins en el 50 per cent dels casos diagnosticats. Com que els esmentats tumors creixen lentament, poden reaparèixer fins i tot 30 anys després de l’extirpació del tumor primari.

La majoria d’aquests tumors presenta una variant en l’ADN del gen que codifica la proteïna FOXL2. A més, existeixen variants en FOXL2 heretades per la línia germinal que són responsables de la síndrome de blefarofimosi, una malaltia hereditària que es caracteritza per una malformació de la parpella i el desenvolupament d’insuficiència ovàrica prematura en moltes de les dones que el pateixen.

FOXL2 és una proteïna que s’uneix a l’ADN regulant l’expressió de nombrosos gens en diferents teixits, com el teixit mesenquimal en desenvolupament que donarà lloc a les parpelles i als fol·licles ovàrics, així com en els ovaris de dones adultes. La seua funció és essencial per a la diferenciació i el manteniment dels ovaris, així com per a la repressió del programa de diferenciació testicular durant el desenvolupament embrionari.

La major part dels tumors sòlids es caracteritzen per presentar diverses mutacions en diferents gens (oncogens o gens supressors), que són els responsables causals del desenvolupament i progressió del càncer. Mitjançant la seqüenciació massiva del genoma de AGCTs, s’ha determinat des de fa més d’una dècada que una de les nombroses mutacions presents en els seus genomes es localitza al gen FOXL2 en més del 90 per cineto d’aquest tipus de tumors.

La mutació descrita és idèntica en tots els AGCTs seqüenciats i consisteix en una mutació puntual al gen FOXL2. En concret, es produeix un canvi de la base citosina a guanina, que provoca la substitució d’un sol aminoàcid dels 376 que constitueixen la proteïna completa FOXL2, això és, canvia l’aminoàcid cisteïna (C) de la posició 134 per un triptòfan (W), denominat C134W.

En aquest punt, l’equip dirigit per Alberto M. Pendás, del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, en col·laboració amb Reiner Veitia, de la Universitat de París, ha investigat les mutacions trobades en altres gens per determinar si cooperen amb la versió canviada de FOXL2 en la generació dels tumors d’ovari. Es tracta de constatar la causalitat de la mutació C134W. Si hi ha causalitat, la sola presència de FOXL2-C134W és l’única conductora de l’inici i progressió dels tumors d’ovari.

"El nostre grup ha desenvolupat per primera vegada un model de ratolí que allotja al seu gen FOXL2 la variant C134W, present als tumors humans, per a així poder avaluar in vivo el paper desconegut de FOXL2 en la iniciació i desenvolupament tumoral. Per a la nostra sorpresa, aquests ratolins presenten la hipoplàsia de la parpella observada en la síndrome de blefarofimosi. Curiosament, les femelles amb l’esmentada mutació presenten una fertilitat reduïda i el que és més rellevant totes desenvolupen AGCT espontàniament. És a dir, progressen gradualment d’ovaris anormals amb cèl·lules de la granulosa aberrants a ovaris amb hiperplàsia estromal i atípia, que finalment donen lloc a l’aparició de tumors ovàrics en la totalitat dels animals abans dels 18 mesos d’edat. Per tant, aquest procés sembla estar impulsat únicament per la presència de la variant FOXL2", ha explicat Elena Llano, de la Universitat de Salamanca.

"Quan comparem aquestes dades amb resultats previs en AGCTs humans observem vies desregulades similars. Finalment, una anàlisi mutacional de les dades transcriptómics dels AGCTs del ratolí va suggerir l’absència de mutacions conductores addicionals a més de FOXL2-C134W. Aquests resultats proporcionen un clar exemple in vivo en el que la mutació d’un sol gen desencadena el desenvolupament d’un tumor amb profundes alteracions en l’expressió de nombrosos gens crucials per a l’homeòstasi normal de l’ovari", ha reblat Pendás.