Detecten un factor clau en la resistència de cèl·lules tumorals a la quimioteràpia en el càncer colorectal

Investigadors de la Vall d'Hebron Institut d'Oncologia (VHIO) han identificar un factor clau que fa que les cèl·lules tumorals dorments desenvolupin resistència als tractaments de quimioteràpia en el càncer colorectal. Es tracta de la molècula DPPA. La recerca parteix de la base que sovint aquestes cèl·lules són capaces d'alentir el seu cicle, de manera que eviten l'acció de les teràpies. No només adquireixen aquesta resistència sense necessitat de mutacions genètiques, sinó que poden recuperar la velocitat de proliferació un cop acabat el tractament. El treball obre la porta a emplear aquesta molècula com a biomarcador i revela noves dianes terapèutiques per evitar les recaigudes. Els resultats s'han publicat a 'Cell Reports'.

La recerca és el resultat dels treballs de tesi de les investigadores Estefania Cuesta i Cándida Salvans al Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO. S'ha centrat en estudiar la sobreexpressió de DPPA3 en mostres de tumors primaris i metàstasi de pacients amb càncer colorectal. El treball ha conclòs que els pacients amb nivells alts d'aquesta molècula recauen més sovint que els que no. "Es tracta d'un factor capaç de predir la recaiguda no per mutacions genètiques sinó per plasticitat cel·lular", han assegurat les investigadores. A més, han indicat que els malalts amb alts nivells de DPPA3 al tumor primari van deixar d'expressar-lo en la metàstasi. "Això suggereix que el DPPA3 es desactiva en algun moment durant la progressió de la malaltia per permetre a les cèl·lules metastàtiques que han resistit a la quimioteràpia tornar a proliferar", han suggerit.

A partir d'aquestes evidències, Cuesta i Salvans van plantejar dues possibles estratègies per controlar les recaigudes. D'una banda, van calcular que si durant el tractament amb quimioteràpia es bloqueja aquest factor i s’evita que les cèl·lules adoptin l'estat dorment, aquestes poden continuar sent sensibles a la quimioteràpia. L'altra estratègia es basa en mantenir la sobreexpressió de DPPA3 un cop acabat el tractament per evitar que recuperin el cicle de proliferació i es mantinguin latents, evitant la recaiguda. Després de comprovar que actualment no és viable dissenyar un fàrmac que s'uneixi i inhibeixi el factor DPPA3, les investigadores van decidir estudiar les vulnerabilitats de les cèl·lules que expressen aquest factor per intentar bloquejar-lo de forma indirecta.

Cercle viciós entre cèl·lules dorments i hipòxia

En aquest context, el Grup de Cèl·lules Mare i Càncer va dissenyar dos models cel·lulars que poden replicar les condicions dels tumors dels pacients que expressen alts nivells DPPA3 i resisteixen a la quimioteràpia. “Gràcies a aquests models hem descobert un cercle viciós en què nivells elevats de la proteïna HIF1 (regulador de la hipòxia) mantenen nivells elevats de DPPA3 i viceversa, fent que les cèl·lules tumorals continuïn adormides i adquireixin resistència a la quimioteràpia”, ha descrit Cándida Salvans. Tot plegat, ha permès identificar el factor DPPA3 com a biomarcador que prediu quimioresistència i recaiguda dels pacients i HIF1 com a potencial diana terapèutica per desactivar l'estat de latència de les cèl·lules i fer-les sensibles a la quimioteràpia. Atès que actualment els inhibidors de HIF1 són encara molt tòxics, el següent pas de l'equip d'investigadors després de descobrir aquest mecanisme és “utilitzar aquests models cel·lulars per descobrir altres maneres de trencar aquest cercle viciós entre DPPA3 i HIF1 que permetin sensibilitzar aquestes cèl·lules a la quimioteràpia".

El cap del Grup de Cèl·lules Mare i Càncer del VHIO, el doctor Hector G. Palmer, ha explicat que estan treballant per fer estudis preclínics mitjançant ratolins avatars per avaluar l'eficàcia terapèutica de combinar el bloqueig de l'eix DPPA3-HIF1 amb la quimioteràpia en rèpliques de tumors de pacients amb alts nivells de DPPA3.