Descubren cómo superar un mecanismo de resistencia en uno de los cánceres de mama más agresivos
Una investigación liderada por el IIMIM-Hospital del Mar determina el papel de unas células en la protección del tumor
De izquierda a derecha, Alba Recort, Jordi Badia, Jenniffer Linares, Alexandre Calon, Anna Sallent y Joan Albanell.
Un equipo del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM-Hospital del Mar) y del CIBER del Cáncer (CIBERONC) ha determinado el papel que tienen un tipo de células en la capacidad de los tumores de generar resistencia al tratamiento biológico más habitual contra el cáncer de mama HER2 +, uno de los más agresivos y de progresión más rápida. Los tratamientos dirigidos a HER2 han cambiado este panorama, pero la resistencia sigue obstaculizando el potencial curativo. El estudio, publicado en la revista 'Nature Communications', establece la capacidad de una nueva terapia en fase de ensayo clínico para favorecer una respuesta inmunitaria potente que supera la resistencia a la terapia anti-HER2 en los tumores con este mecanismo de protección.
El microambiente que rodea los tumores en el cáncer de mama HER2 + los protege y facilita la resistencia al tratamiento más utilizado, el fármaco trastuzumab, un anticuerpo monoclonal. Un tipo de células, los fibroblastos, tienen un papel determinante, con capacidad de bloquear el sistema inmunitario.
En concreto, la presencia de fibroblastos activados por TGF-beta, que expresan una molécula denominada FAP, es lo que protege de la acción de las células inmunitarias al tumor. El trastuzumab tiene la capacidad de atacar a las células cancerosas que muestran niveles altos de la proteína HER2 y cuando se une al cáncer activa una fuerte respuesta inmunitaria, que contribuye de manera muy importante a su eficacia contra el tumor.
A pesar de eso, el sistema inmunitario no es capaz de atravesar el microambiente que rodea muchos tumores y eliminarlos. De esta manera se genera resistencia al tratamiento y se incrementa la capacidad de este tipo de cáncer de eludir el fármaco y volver a proliferar. Este es el mecanismo descubierto por el equipo investigadores del IMIM.
El trabajo ha identificado también una vía para superar esta capacidad del tumor para protegerse y abrir la puerta al sistema inmunitario para actuar sobre las células tumorales. Mediante un modelo que permite trabajar con células vivas de los pacientes con cáncer de mama, han comprobado cómo marcando con inmunoterapia la molécula FAP que expresan los fibroblastos se puede revertir su capacidad para evitar el acceso de las células inmunitarias. El autor principal de la investigación y responsable del Laboratorio de Investigación traslacional en microambiente tumoral del IMIM-Hospital del Mar, el doctor Alexandre Calon, explica que cuando en un tumor recreado 'ex vivo' que contiene este microambiente resistente al tratamiento, en contacto con células inmunitarias, se le añade esta molécula, FAP-IL2v, se devuelve la actividad del trastuzumab.
El modelo utilizado es aplicable a otros tipos de tumores
El estudio ha validado los resultados con tres cohortes de pacientes, con más de 120 muestras. En todas ellas se ha podido comprobar cómo los niveles de activación de los fibroblastos tienen una relación directa con la capacidad del sistema inmunitario de actuar sobre el tumor. A niveles más altos, más dificultad para acceder y eliminar las células tumorales a pesar de la acción del trastuzumab.
El doctor Calon ha destacado que eso permite seleccionar mejor a los pacientes que se beneficiarán del tratamiento con FAP-IL2v dirigido a desactivar la acción del microambiente tumoral.
En estos momentos ya existen fármacos que pueden utilizar para conseguir este efecto, aunque todavía habrá que llevar a cabo más estudios para evaluar su aplicación en pacientes, como indica al doctor Joan Albanell, jefe del Servicio de Oncología del Hospital del Mar, director del Programa de Investigación en Cáncer del IMIM-Hospital del Mar y coautor del estudio. Añade que el estudio tiene que servir para diseñar ensayos clínicos con medicamentos que superan la resistencia a la terapia anti-HER2 sólo para aquellas pacientes en las que esta resistencia está operativa y lo ha puesto como ejemplo de oncología de precisión.
El trabajo ha contado con la colaboración de investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) y del Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), así como del Instituto de Investigación Sanitària INCLIVA de Valencia y con el apoyo de la Fundación Privada Cellex, del Instituto de Salud Carlos III y de la Asociación Española contra el Cáncer.
